Új gyógyszer csaphat le az Alzheimer kezdetén

Egy új tanulmányban a Northwestern kutatói azonosították az amiloid-béta oligomerek egy eddig ismeretlen, különösen mérgező altípusát – ezek a fehérjékből álló toxikus csoportosulások –, amelyek a betegség legkorábbi agyi elváltozásait idézhetik elő. Ide tartozik az idegsejtek működési zavara, a gyulladás, valamint az immunsejtek aktiválódása.

A kísérleti gyógyszer, egy NU-9 nevű kis molekulájú vegyület, jelentősen csökkentette ennek a toxikus amiloid-béta oligomer altípusnak a mennyiségét, és drámai mértékben mérsékelte az általa okozott károsodást egy Alzheimer-kóros egérmodellben. A kutatók reményei szerint azáltal, hogy a betegség kezdetén avatkoznak be, az NU-9 megelőzheti vagy jelentősen késleltetheti azt a mérgező folyamatláncot, amely végül az idegsejtek pusztulásához vezet.

Az eredmények egy új kezelési stratégiára mutatnak rá, amely a betegséget annak legkorábbi szakaszában célozza meg – még azelőtt, hogy a kognitív hanyatlás és más súlyos tünetek megjelennének.

A tanulmány december 18-án jelenik meg az Alzheimer’s and Dementia: The Journal of the Alzheimer’s Association című szaklapban.

„Az Alzheimer-kór évtizedekkel a tünetek megjelenése előtt kezdődik” – mondta Daniel Kranz, a tanulmány első szerzője. – „A toxikus amiloid-béta oligomerek már jóval a memóriazavarok előtt felhalmozódnak az idegsejtekben, miközben a gliasejtek kórosan aktiválódnak. Mire a tünetek megjelennek, a háttérben zajló kórfolyamat már előrehaladott állapotban van. Ez valószínűleg az egyik fő oka annak, hogy sok klinikai vizsgálat kudarcot vallott: túl későn kezdődtek.”

A kutatásban az NU-9-et a tünetek megjelenése előtt adták az állatoknak, ezzel modellezve a betegség korai, tünetmentes szakaszát.

Kranz nemrég végzett doktori hallgatóként a Northwestern Egyetem interdiszciplináris biológiai programjában, témavezetője William Klein volt. Klein elismert Alzheimer-kutató, a neurobiológia professzora, valamint társalapítója az Acumen Pharmaceuticals nevű cégnek, amely jelenleg klinikai vizsgálatokban tesztel egy olyan monoklonális ellenanyagot, amely pontosan azt az amiloid-béta oligomer altípust célozza, amelyet ebben a tanulmányban azonosítottak. A tanulmány egyik kulcsszerzője, Richard Silverman találta fel az NU-9-et. Silverman korábban a pregabalin (Lyrica) kifejlesztésében is részt vett, amelyet fibromialgia, idegfájdalom és epilepszia kezelésére használnak. Ő alapította az Akava Therapeutics nevű startupot is, amely az NU-9 (új nevén AKV9) kereskedelmi fejlesztését végzi.

Az NU-9 ígérete

Az NU-9 ötlete mintegy 15 évvel ezelőtt született meg, Silverman azon törekvéseként, hogy olyan kis molekulájú vegyületet találjon, amely megakadályozza a toxikus fehérje-aggregátumok felhalmozódását neurodegeneratív betegségekben. 2021-re az NU-9 hatékonynak bizonyult az ALS állatmodelljeiben, eltávolítva a toxikus SOD1 és TDP-43 fehérjéket, és helyreállítva a felső motoneuronok egészségét. 2024-ben az amerikai gyógyszerhatóság engedélyezte, hogy az NU-9 humán klinikai vizsgálatokba lépjen ALS esetében.

Az év elején a kutatócsoport azt is kimutatta, hogy az NU-9 Alzheimer-kórban is hatásos lehet. Korábbi kísérleteikben laboratóriumban tenyésztett hippokampusz-sejteken sikeresen eltávolította a toxikus amiloid-béta oligomereket.

„Mind ALS-ben, mind Alzheimer-kórban a sejtek toxikus fehérjefelhalmozódástól szenvednek” – mondta Klein. – „A sejtek normálisan képesek megszabadulni ezektől, de ez a rendszer degeneratív betegségekben károsodik. Az NU-9 ezt a védelmi útvonalat állítja helyre.”

Korai beavatkozás

A kutatók az NU-9 hatását egy tünetmentes Alzheimer-egérmodellben vizsgálták. Az állatok 60 napon keresztül napi szájon át adott adagban kapták a gyógyszert.

Az eredmények figyelemre méltók voltak. Az NU-9 jelentősen csökkentette az úgynevezett reaktív asztrogliát, egy gyulladásos folyamatot, amely jóval a tünetek előtt megjelenik. Drasztikusan csökkent a toxikus amiloid-béta oligomerek száma az asztrocitákon (csillag alakú agysejtek, amelyek védik az idegsejteket és szabályozzák a gyulladást), valamint visszaesett a TDP-43 fehérje kóros formája is, amely szintén összefügg a kognitív hanyatlással.

„Ezek az eredmények megdöbbentőek” – mondta Klein. – „Az NU-9 rendkívül erősen hatott a neuroinflammáció lényegét jelentő reaktív asztrogliára, amely a betegség korai szakaszához kapcsolódik.”

A javulás az agy több területén is megfigyelhető volt, ami arra utal, hogy az NU-9 agy-szintű gyulladáscsökkentő hatással rendelkezik.

Egy rejtett kulcsszereplő

A kutatás során a tudósok egy eddig nem ismert problémás tényezőt is felfedeztek. Bár régóta ismert, hogy az amiloid-béta oligomerek mérgezőbbek, mint a később kialakuló plakkok, nem minden oligomer egyforma.

A kutatók azonosítottak egy különösen káros altípust, amelyet ACU193+ jelöléssel láttak el, mivel egy ACU193 nevű ellenanyag ismeri fel. Ez az altípus már a betegség nagyon korai szakaszában megjelenik a stressznek kitett idegsejtekben, majd az asztrociták felszínére vándorolva gyulladásos láncreakciót indíthat el az egész agyban – jóval a memóriazavarok előtt.

Lehetséges megelőző kezelés

Az NU-9 célzottan és jelentős mértékben csökkentette ezt az altípust, ami arra utal, hogy a gyógyszer különösen értékes lehet az Alzheimer-kór legkorábbi fázisában. Az asztrociták kóros aktiválódásának megakadályozása az egyik legerősebb módja lehet a betegség előrehaladásának lassítására.

A kutatók a megközelítést a rák- és szívbetegségek korai megelőzéséhez hasonlították.

„Az emberek megszokták, hogy figyelik a koleszterinszintjüket” – mondta Silverman. – „A magas koleszterin nem jelenti azt, hogy azonnal szívrohamot kapunk, de ideje gyógyszert szedni a megelőzéshez. Az NU-9 hasonló szerepet tölthet be az Alzheimer-kór esetében.”

Klein hozzátette: „Már fejlesztés alatt áll néhány korai vérvizsgálat az Alzheimer-kór kimutatására. A cél az, hogy a jobb diagnosztika egy olyan gyógyszerrel párosuljon, amely képes megállítani a betegséget.”

A kutatócsoport jelenleg további Alzheimer-modellekben is teszteli az NU-9-et, köztük egy késői kezdetű formát jobban utánzó állatmodellben. Hosszabb távon azt is vizsgálják, hogy a kezelés megelőzi-e a tünetek kialakulását, valamint hogyan hat a memóriára és az idegsejtek egészségére.