Áttörés az Alzheimer-kór kutatásában

A vita évek óta két fő gyanúsítottra összpontosul: az amiloid bétára, amely plakkokban épül fel, és egy olyan fehérjére, amely a neuronokban kuszaságokat képezhet. Egy új tanulmány azt állítja, hogy mindkettő ugyanannak a problémának a része lehet, és hogy a kapcsolat a sejt egyik legfontosabb támogató rendszerében rejlik.

A neuronok belsejében a mikrotubulusok úgy viselkednek, mint az apró belső nyomok. Segítenek fenntartani a sejt szerkezetét, és létfontosságú rakományt mozgatnak hosszú, finom kiterjesztéseken, például axonokon keresztül. A Tau általában segít a nyomok megfelelő működésében. Az új kutatás azt sugallja, hogy az amiloid béta zavarhatja ezt a munkát azáltal, hogy versenyez a tauval ugyanazokért a kötőhelyekért a mikrotubulusokon.

Hogy tesztelje ezt az ötletet, Ryan R. Julian és munkatársai fluoreszcencia polarizációt alkalmaztak annak mérésére, hogy a fluoreszkálóan címkézett amiloid béta hogyan kötődik mind az egyes tubulin fehérjékhez, mind az ép mikrotubulusokhoz. Megállapították, hogy az amiloid béta a mikrotubulusokat affinitással köti meg ugyanabban az általános tartományban, amelyet a tau esetében jelentettek. A csapat három szekvencia-igazítási módszert is alkalmazott, és strukturális hasonlóságokat talált az amiloid béta és a tau mikrotubulus-kötő régiói között, ami segít megmagyarázni, hogy mindkét fehérje miért célozhatja meg ugyanazt a sejtfelszínt.

A legerősebb bizonyíték a versenykísérletekből származott. Amikor a kutatók rekombináns emberi taut adtak hozzá, az amiloid béta-kötés a mikrotubulusokhoz csökkent, de nem tűnt el. Ez a minta illeszkedik a megosztott vagy átfedő kötőhelyekhez, nem pedig teljesen különálló helyekhez.

Ez lehetséges választ ad egy régóta futó puzzle-ra az Alzheimer-kutatásban. Az amiloid béta évtizedek óta uralja a területet, részben azért, mert bizonyos örökletes mutációk, amelyek befolyásolják az amiloid feldolgozást, korai Alzheimer-kórt okozhatnak. De a tau változások gyakran jobban követik a kognitív hanyatlást, és a tau-alapú biomarkerek a betegség legjobb mutatói közé tartoznak. Ezt a két megfigyelést nehéz volt összeegyeztetni.

Az új tanulmány azt sugallja, hogy az amiloid béta segíthet a tauval kapcsolatos károsodás kiváltásában azáltal, hogy a taut mikrotubulusokból kiszorítja. Ebben a modellben az amiloid béta-felépítés még mindig fontos, de nem elsősorban azért, mert csomókat képez. Ehelyett a közvetlenebb veszély az lehet, hogy megzavarja a gépi neuronokat, hogy egészségesek maradjanak. Miután a taut letolják a mikrotubulusokról, nagyobb valószínűséggel válhat olyan káros változásokon, mint a foszforiláció és az aggregáció, míg maguk a mikrotubulusok kevésbé stabilak és kevésbé funkcionálisak.

Ez az ötlet segíthet megmagyarázni, hogy az amiloid plakkok önmagukban gyakran nem felelnek meg a tünetek súlyosságának. Ha a legkorábbi mérgező esemény a nagy lerakódások kialakulása előtt történik, akkor a látható plakkok csak a történet egy részét mondhatják el. Ez segíthet megmagyarázni azt is, hogy miért olyan sok amiloid-központú terápia küzdött az erős hosszú távú klinikai eredmények eléréséért.

A tanulmány illeszkedik a korábbi tanulmányokhoz is, amelyek arra utalnak, hogy az amiloid béta kölcsönhatásba léphet a tubulinnal vagy a mikrotubulusokkal, befolyásolhatja a mikrotubulus összeszerelést, vagy a sejtek ugyanazon részeiben jelenhet meg, mint ezek a struktúrák. Amit ez a munka hozzátesz, az egy közvetlenebb keret a szétszórt eredmények megértéséhez egy mechanizmus részeként.

A szerzők szerint ez a mikrotubule nexus hipotézis összeegyezteti az Alzheimer-kór amiloid-centrikus és tau-centrikus modelljei közötti hosszú távú ellentmondásokat, és új terápiás stratégiákat javasol, amelyek a tau mikrotubulusból való versenyképes elmozdulását célozzák- írta meg a scitechdaily.com.