A zsíros étrend rejtett következményei a májban

A kutatók azt találták, hogy amikor a májat ismételten magas zsírtartalmú étrend éri, az érett májsejtek – az úgynevezett hepatociták – jelentős átalakuláson mennek keresztül. Ahelyett, hogy megőriznék teljesen specializált állapotukat, egy primitívebb, őssejtszerű állapotba térnek vissza. Ez az átalakulás segíti őket abban, hogy jobban ellenálljanak a túlzott zsírfelhalmozódás okozta stressznek, hosszabb távon azonban megnöveli a rákos elfajulás kockázatát.

„Ha a sejtek újra és újra kénytelenek megküzdeni egy stresszhatással – például egy zsírokban gazdag étrenddel –, olyan alkalmazkodási mechanizmusokat indítanak be, amelyek segítik a túlélésüket, ugyanakkor növelik a daganatképződésre való hajlamot” – mondta Alex K. Shalek, az MIT Orvosi Mérnöki és Tudományos Intézetének (IMES) igazgatója, a Koch Integratív Rákkutató Intézet, a Ragon Institute és a Broad Institute kutatója.

A kutatócsoport több olyan transzkripciós faktort is azonosított, amelyek szabályozhatják ezt az átalakulási folyamatot. Ezek a molekulák a jövőben gyógyszeres célpontként szolgálhatnak olyan embereknél, akiknél fokozott a daganatkialakulás kockázata.

A tanulmány vezető szerzői Alex K. Shalek, Ömer Yilmaz (az MIT biológiaprofesszora) és Wolfram Goessling (a Harvard–MIT Egészségtudományi és Technológiai Program társigazgatója).

Hogyan indítják el a zsíros étrendek a májsejtek visszafejlődését?

A zsírokban gazdag étrend gyulladást és zsírlerakódást okozhat a májban, ami steatotikus májbetegséghez vezet. Ez az állapot kialakulhat tartós anyagcsere-terhelés – például túlzott alkoholfogyasztás – következtében is, és idővel májzsugorhoz, májelégtelenséghez, végül pedig rákhoz vezethet.

A kutatók azt vizsgálták, hogy molekuláris szinten hogyan reagálnak a májsejtek a zsírdús étrendre, különösen arra fókuszálva, hogy mely gének aktivitása változik a tartós stressz hatására.

Ennek érdekében egereket etettek magas zsírtartalmú táplálékkal, majd egysejtes RNS-szekvenálást alkalmaztak a májsejtek vizsgálatára a betegség különböző szakaszaiban. Így nyomon tudták követni, hogyan változik a génműködés a gyulladástól a hegesedésen át egészen a daganat kialakulásáig.

A kezdeti szakaszban a hepatociták olyan géneket aktiváltak, amelyek segítik a sejtek túlélését kedvezőtlen környezetben. Ezek közé tartoztak a programozott sejthalált gátló, illetve a sejtnövekedést elősegítő gének. Ugyanakkor fokozatosan lekapcsolódtak azok a gének, amelyek a máj normális működéséhez – például az anyagcseréhez és a fehérjetermeléshez – szükségesek.

„Ez egyfajta kompromisszumnak tűnik: a sejt saját túlélését helyezi előtérbe a stresszes környezetben, miközben háttérbe szorítja azt, amit a szövet egészének kellene végeznie” – magyarázta Constantine Tzouanas.

A genetikai változások egy része gyorsan, mások lassabban következtek be. Például az anyagcsere-enzimek termelésének csökkenése hosszabb idő alatt alakult ki. A vizsgálat végére a magas zsírtartalmú étrenden tartott egerek szinte mindegyikénél májrák fejlődött ki.

Miért növeli a rák kockázatát az „éretlen” májsejt-állapot?

A kutatók megállapították, hogy a kevésbé érett állapotban lévő májsejtek sokkal hajlamosabbak a rákos elfajulásra, ha később káros mutáció éri őket.

„Ezek a sejtek már aktiválták azokat a géneket, amelyekre a rákos átalakuláshoz szükségük lesz. Már eltávolodtak attól az érett állapottól, amely egyébként korlátozná az osztódóképességüket” – mondta Tzouanas.

A tanulmány több olyan gént is azonosított, amelyek szerepet játszanak ebben a visszafejlődési folyamatban. Az egyik ilyen célpontot érintő gyógyszer – amely a pajzsmirigyhormon-receptort célozza – már engedélyt kapott a steatotikus májbetegség súlyos formájának kezelésére. Egy másik, a kutatásban azonosított enzimhez (HMGCS2) kapcsolódó gyógyszert jelenleg klinikai vizsgálatokban tesztelnek.

Különösen ígéretes célpontnak bizonyult a SOX4 nevű transzkripciós faktor, amely normál esetben csak a magzati fejlődés során aktív, és felnőttekben nem jellemző a májban.

Bizonyítékok emberi májbetegségekből

Az egérkísérletek után a kutatók emberi májszövetmintákat is elemeztek, különböző betegségstádiumokban lévő páciensektől – köztük olyanoktól is, akiknél még nem alakult ki daganat.

Az eredmények szorosan követték az állatkísérletek megfigyeléseit: idővel csökkent a normális májműködéshez szükséges gének aktivitása, miközben nőtt az éretlen sejtállapothoz kapcsolódó gének kifejeződése. Ezek a génmintázatok a betegek túlélési esélyeivel is összefüggést mutattak.

„Azok a betegek, akiknél magasabb volt a sejttúlélést segítő gének aktivitása, a daganat kialakulása után rövidebb ideig éltek” – mondta Tzouanas.

Míg az egereknél a folyamat körülbelül egy év alatt zajlott le, az embereknél ez a becslések szerint akár 20 évig is eltarthat, és az időtartam jelentősen függ az étrendtől, az alkoholfogyasztástól és vírusfertőzésektől is.

Visszafordítható-e az étrend okozta károsodás?

A kutatócsoport következő célja annak vizsgálata, hogy a zsírdús étrend által kiváltott sejtszintű változások visszafordíthatók-e. A jövőbeni kutatások során azt tesztelik, hogy az egészségesebb étrendre való áttérés vagy testsúlycsökkentő gyógyszerek – például GLP–1 receptor agonisták – képesek-e helyreállítani a májsejtek normális működését.

Emellett azt is vizsgálják, hogy a tanulmányban azonosított transzkripciós faktorok hatékony gyógyszercélpontokká válhatnak-e, megelőzve a májbetegség rákba való átmenetét.

„Most már sok új molekuláris célponttal és sokkal jobb biológiai megértéssel rendelkezünk, ami új lehetőségeket nyithat a betegek kilátásainak javításában” – fogalmazott Shalek.