A szervezet fegyvere, amely a daganat oldalára állhat

Az A-vitamin anyagcseretermékei, más néven retinoidok, régóta viták tárgyát képezik, mivel hatásuk az egészségre és a betegségekre egyaránt ellentmondásos. A most publikált, két tudományos tanulmányban bemutatott eredmények segítenek tisztázni ezt a több évtizedes dilemmát. A kutatás emellett elvezetett az első olyan kísérleti gyógyszerek kifejlesztéséhez is, amelyek képesek blokkolni a retinsav által aktivált sejten belüli jelátviteli útvonalat.

Hogyan gyengíti a retinsav a daganatellenes vakcinákat?

Az egyik tanulmány – amely a Nature Immunology folyóiratban jelent meg – Yibin Kang, a Ludwig Intézet princetoni kutatója és Cao Fang doktorandusz vezetésével készült. A kutatócsoport kimutatta, hogy az immunvédelem kulcsszereplőinek számító dendritikus sejtek által termelt retinsav átprogramozza ezeket a sejteket, és olyan irányba tolja működésüket, amely kedvez a daganatokkal szembeni tolerancia kialakulásának.

Ez a tolerancia jelentősen rontja a dendritikus sejt alapú vakcinák hatásosságát. Ezek az immunterápiák arra szolgálnak, hogy az immunrendszert „megtanítsák” felismerni és elpusztítani a daganatsejteket. A tanulmányban a kutatók egy új vegyület kifejlesztését és preklinikai tesztelését is bemutatták: a KyA33 nevű szer gátolja a retinsav termelődését mind a daganatsejtekben, mind a dendritikus sejtekben. Állatkísérletekben a KyA33 jelentősen javította a vakcinák teljesítményét, és önálló immunterápiaként is ígéretesnek bizonyult.

Új megközelítés a retinoid jelátvitel blokkolására

Egy másik tanulmány – amelyet Mark Esposito, a Kang-labor korábbi doktorandusza vezetett, és az iScience közölt – arra összpontosított, miként lehet teljes egészében leállítani a retinsav termelődését és jelátviteli hatását. Bár a retinoidokat több mint száz éve tanulmányozzák, eddig minden próbálkozás kudarcot vallott, amely biztonságosan és hatékonyan akarta gátolni ezt az útvonalat.

A most alkalmazott módszer számítógépes modellezést ötvözött nagyléptékű gyógyszerszűréssel. Ez a stratégia tette lehetővé a KyA33 kifejlesztését, áttörést hozva egy olyan területen, amely évtizedeken át ellenállt a gyógyszerfejlesztésnek.

Széles körű következmények az immunterápiában

„Eredményeink egyértelműen megmutatják, milyen széles körű szerepet játszik a retinsav a daganatellenes immunválasz gyengítésében” – fogalmazott Kang. Hozzátette: a jelenség feltárása közben egy régóta megoldatlan farmakológiai problémára is választ adtak, és sikerült biztonságos, szelektív gátlókat kifejleszteni, amelyek alkalmazhatók lehetnek a daganatok immunterápiájában.

Egy végzetes immunológiai tolerancia

A retinsavat az ALDH1a3 nevű enzim termeli, amely számos emberi daganatban magas szinten van jelen. Egy rokon enzim, az ALDH1a2, bizonyos dendritikus sejtpopulációkban felelős a retinsav előállításáért.

A keletkező retinsav a sejtmagban található receptorhoz kötődik, és olyan jelátviteli folyamatot indít el, amely megváltoztatja a génműködést. A bélrendszerben ez a mechanizmus a szabályozó T-sejtek kialakulását segíti elő, amelyek megakadályozzák az autoimmun reakciókat. Arra azonban eddig nem volt magyarázat, hogy a retinsav miként hat magukra a dendritikus sejtekre.

Miért kulcsfontosságúak a dendritikus sejtek?

A dendritikus sejtek az immunrendszer „karmesterei”: folyamatosan pásztázzák a szervezetet fertőzések és daganatok jelei után kutatva. Amikor veszélyt észlelnek, feldolgozzák a kóros fehérjetöredékeket, majd antigénként bemutatják azokat a T-sejteknek, amelyek ezt követően célzott támadást indítanak.

A dendritikus sejt alapú vakcinák során a beteg véréből származó éretlen immunsejteket laboratóriumban daganatspecifikus antigénekkel „tanítják be”, majd visszajuttatják a szervezetbe. A cél egy erőteljes daganatellenes immunválasz kiváltása.

Bár az antigének kiválasztása sokat fejlődött, ezek a vakcinák gyakran nem hozzák a várt eredményeket. Fang, Kang és munkatársaik – köztük Esposito és Joshua Rabinowitz, a princetoni intézet igazgatója – arra keresték a választ, miért.

Amikor maga az előállítás váltja ki az immunelnyomást

„Megállapítottuk, hogy a vakcinák előállításához gyakran használt körülmények között a fejlődő dendritikus sejtek elkezdik kifejezni az ALDH1a2 enzimet, és nagy mennyiségű retinsavat termelnek” – mondta Fang. Az így aktiválódó jelátvitel gátolja a sejtek érését, és jelentősen csökkenti daganatellenes képességüket. Ez az eddig ismeretlen mechanizmus nagy valószínűséggel hozzájárul ahhoz, hogy a klinikai vizsgálatokban ezek a vakcinák gyakran alulteljesítenek.

A probléma tovább súlyosbodik, mivel a dendritikus sejtek által kibocsátott retinsav olyan makrofágok kialakulását is elősegíti, amelyek kevésbé hatékonyak a daganatok elleni küzdelemben. Ahogy ezek a sejtek felhalmozódnak, a vakcinák összhatása tovább gyengül.

Az immunerő visszaállítása egy új szerrel

A kutatók kimutatták, hogy az ALDH1a2 gátlása – akár genetikai módszerekkel, akár a KyA33 alkalmazásával – helyreállítja a dendritikus sejtek érését és immunaktiváló képességét. A KyA33 jelenlétében előállított vakcinák egerekben erőteljes, célzott immunválaszt váltottak ki melanoma esetén, késleltetve a daganat kialakulását és lassítva annak növekedését.

Önmagában alkalmazva a KyA33 szintén hatékonynak bizonyult: csökkentette a daganatok növekedését az immunrendszer aktiválásán keresztül.

Az A-vitamin és a daganatok ellentmondásának feloldása

Az ALDH1a2 és ALDH1a3 enzimeket célzó gátlók kifejlesztése jelentős tudományos mérföldkő. A tizenkét klasszikus sejtmagreceptor-jelátviteli útvonal közül a retinsavé volt az elsőként felfedezett – és eddig az egyetlen –, amelyet nem sikerült gyógyszeresen megcélozni.

Az iScience tanulmány részletesen bemutatja azt a számítógépes és kísérletes stratégiát, amely végül áttörést hozott, és magyarázatot adott az A-vitamin és a daganatok közötti régóta fennálló ellentmondásra.

Laboratóriumi körülmények között a retinsav képes gátolni a daganatsejtek növekedését vagy elindítani pusztulásukat, ami hozzájárult ahhoz a nézethez, hogy az A-vitamin daganatellenes hatású. Ugyanakkor nagyszabású klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a magas A-vitamin-bevitel növeli a daganatok és a szív-érrendszeri betegségek kockázatát, valamint a halálozást. Számos daganatban az ALDH1A enzimek magas szintje is rosszabb túléléssel társul.

Hogyan használják ki a daganatok a retinsavat?

„Vizsgálatunk feltárta ennek az ellentmondásnak a mechanisztikus alapját” – mondta Esposito. „Kimattuk, hogy az ALDH1a3 számos daganatban túlzott mértékben termelődik, retinsavat hozva létre, miközben a daganatsejtek elveszítik érzékenységüket a retinoid jelátvitel gátló hatásaival szemben. Így elkerülik annak növekedésgátló vagy differenciációt elősegítő következményeit.”

A kutatók azt is megállapították, hogy a retinsav elsősorban nem magukra a daganatsejtekre, hanem a környezetükre hat: elnyomja az immunválaszt, köztük a daganatot támadó T-sejtek aktivitását. Ennek igazolására az ALDH1a3-gátlók egerekben erőteljes immunreakciót váltottak ki a daganatok ellen.

Út új kezelések felé

„Azáltal, hogy biztonságos és szelektív gátlókat fejlesztettünk ki a retinsav jelátviteli útvonalára, egy teljesen új terápiás irányt nyitottunk meg” – hangsúlyozta Kang.

Esposito és Kang időközben Kayothera néven biotechnológiai vállalatot alapítottak, amelynek célja ezen gátlók klinikai fejlesztése. A cég nemcsak daganatok, hanem más, retinsav által befolyásolt betegségek – például a cukorbetegség és a szív-érrendszeri kórképek – kezelését is tervezi.